Он родился 15 апреля 1966 года. Окончил Саратовское театральное училище, затем РАТИ-ГИТИС, много играл на сцене, а самые известные театры России приглашали его для постановок спектаклей. В кино артист начал сниматься лишь в 2003 году, его дебютной работой стала роль в фильме Алексея Учителя "Прогулка". На съемках картины "Коктебель" Пускепалис познакомился с Алексеем Попогребским и в дальнейшем снялся в его фильмах "Простые вещи" и "Как я провел этим летом".
Главные герои триллера "Как я провел этим летом" – начальник полярной станции Сергей (Сергей Пускепалис) и молодой стажер Павел (Григорий Добрыгин), которые находятся одни на острове в Северном Ледовитом океане. Единственный канал общения с миром – неустойчивая радиосвязь с центральной базой. В отсутствие Сергея приходит сообщение, с которым Павел попросту не знает, как поступить. Он надеется, что скоро за ними придет теплоход и тогда все разрешится само собой. Но на Крайнем Севере возможно все. И иногда приходится выбирать между своей жизнью и жизнью другого. Лента была отмечена множеством престижных наград, среди которых премии "Золотой орел", "Ника" и "Серебряный медведь" на Берлинском кинофестивале (2010).
В центре остросюжетной мелодрамы "Операция "Мухаббат" – история влюбленных Ани (Аглая Тарасова) и Мити (Илья Малаков). Молодые люди не догадываются, что их чувства используются в многоходовой политической авантюре под названием "Мухаббат". Они становятся объектами грандиозной шпионской игры ЦРУ, которая должна воспрепятствовать СССР завершить войну в Афганистане мирным путем. Сергей Пускепалис исполнил в картине роль отца главного героя, генерала разведки и советника Генерального секретаря. Он активно выступает за вывод войск из Афганистана. А это противоречит интересам США, которые хотят продолжения войны и развала СССР.
Сериал "Доктор Анна" рассказывает историю молодого талантливого анестезиолога Анны Савельевой (Карина Андоленко). Однажды она знакомится с харизматичным генералом – лидером одной из самых значимых политических партий 90-х годов Андреем Добровольским (Сергей Пускепалис). Он гораздо старше Анны, к тому же выясняется, что он болен раком. Его привозят к ней в больницу, и девушка становится его лечащим врачом. Вскоре Андрей делает Анне предложение, но их роману не суждено сбыться. Неожиданно Добровольский умирает у нее на операционном столе, и Савельева оказывается единственной подозреваемой.
В сериале "София", рассказывающем о жизни и судьбе византийской принцессы Софии Палеолог, Пускепалис исполнил роль Казимира IV, великого князя литовского и короля польского. Действие ленты происходит во второй половине XV века: Русь уже два столетия под гнетом монголо-татарского ига. Иван III, князь Московский, в целях укрепления государства принимает решение жениться на Софии Палеолог, живущей после распада Византии в Риме под покровительством Папы.
Остросюжетный сериал "Холодные берега" будет интересен всем поклонникам детективного жанра. После ссоры с мужем богатая наследница Мария Воронцова (Анастасия Микульчина) пропадает без вести. Начальник отделения полиции Борис Новинский (Сергей Пускепалис) поручает дело молодому следователю, вчерашнему стажеру, и своей дочери Алине (Екатерина Вилкова). Поиски Воронцовой не приносят результатов, но они становятся поводом к сближению Алины и мужа Марии – Марка (Кирилл Сафонов). Проходит время, у Алины и Марка теперь счастливая семья, а между тем в Озерске возобновляется волна убийств. Алина в момент лишается всего – счастливой семьи, будущего, любимого мужчины и сына. Отец советует ей вернуться на службу. Она начинает поиски маньяка, которые приведут ее к шокирующей разгадке…
В картине Сергея Урсуляка "Жизнь и судьба", снятой по одноименному роману Василия Гроссмана, Сергей Пускепалис исполнил роль капитана Ивана Грекова – командира группы, обороняющей дом номер 6 в Сталинграде. "Жизнь и судьба" – портрет эпохи, главным событием которой стала война. Гениальный, по словам Александра Твардовского, роман повествует о людях, которым выпало жить в то время, когда врагов хватало и внутри страны, и за ее пределами, когда во имя Победы можно было поступиться всем. И все же каждый был волен выбирать – жизнь, полную компромиссов, или судьбу, дарующую драгоценную внутреннюю свободу. В 2014 году фильм был удостоен премии "Золотой орел" за лучший телевизионный сериал, лучшую женскую роль и лучшую мужскую роль на телевидении (Сергей Маковецкий).
Пускепалис снялся еще в одной картине Сергея Урсуляка – фильме "Одесский пароход" по произведениям Михаила Жванецкого. В основе сюжета – знаменитые миниатюры "Одесский пароход", "Два яблока", "Собрание на ликеро-водочном заводе" и другие произведения прославленного сатирика. В фильме также снимались Светлана Крючкова, Ирина Муравьева, Нина Усатова, Сергей Гармаш, Сергей Маковецкий, Владимир Машков, Марина Александрова.
Одной из последних работ актера стала роль бесстрашного и преданного воеводы Полюда в эпической драме Антона Мегердичева "Сердце пармы". Премьерный показ картины, который также собирался посетить Сергей Пускепалис, запланирован на 27 сентября в Москве.
